苦等18年，阿尔茨海默症新药为何引起巨大争议？

　　导读：6月7日，美国食品和药品监督管理局（FDA）批准了一款治疗阿尔茨海默症的新药阿杜卡玛单抗，随即引发巨大风波。因抗议这一决定，4名科学家陆续从FDA专家委员会辞职。但另一方面，支持的声音则认为，阿尔茨海默症领域的新药研发因成本巨大，收效甚微，基本全军覆没，一些药企已彻底放弃研究，需要新药为这一领域注入活力。

　　迄今为止，这一风波仍然没有平息的迹象。7月9日，FDA代理局长珍妮特·伍德科克要求美国卫生与公共服务部，对新药评审过程是否存在“猫腻”进行调查。阿杜卡玛单抗的命运将会如何，阿尔茨海默症新药研发会否出现新的转折，仍未可知。

　　“有什么新的治疗方法吗？卡拉威什博士？“阿尔茨海默症患者或家属经常这么询问杰森·卡拉威什（Jason Karlawish），他是美国费城宾夕法尼亚大学记忆中心主任。

　　他能给患者开出的药物不多，这些药物对缓解阿尔茨海默症导致的认知问题只起到了很小的作用。面对失望的患者和家属，他也很希望有新药问世，但是惊喜一直没有出现。 

　　直到今年6月7日，美国食品和药品监督管理局（FDA）批准了一款治疗阿尔茨海默症的新药阿杜卡玛单抗（Aducanumab，商品名Aduhelm）。在这种背景下，新药上市应该是一项喜大普奔的事情，但是卡拉威什却表示，自己压根不会向患者推荐此药，他的同事也是如此。事实上，他们压根不同意FDA批准它。

　　阿杜卡玛单抗成为近年来FDA批准的药物中最具争议的一款。从诞生之日起，阿杜卡玛单抗就命运多舛，一直在青睐和争议中曲折前行。

药物起死回生

　　阿尔茨海默症又称老年痴呆症，是一种非常严重的退行性疾病，患者会慢慢失去记忆，并失去独立生活的能力。在美国，阿尔茨海默症是花费最多的慢性病。2018年，美国用于治疗阿尔茨海默症及其他痴呆症患者的总支出为2770亿美元，其中大部分由联邦医疗保险和医疗补助计划承担。 

　　中国的数据显示，截至2019年，中国有1000多万阿尔茨海默症患者，是患者数量最多的国家。随着老龄化的加剧，预计到2050年，全球阿尔茨海默症患病人数将达到1.316亿，治疗费用将达6万亿美元。

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　　目前，这种严重的疾病连一个“治疗”药物都没有。之前美国FDA只批准了6种阿尔茨海默症药物（其中他克林因副作用较大而退市），但是只能延缓发病时间、“略微”延缓发病进程，并没有办法对已经发病的患者进行改善型治疗。

　　巨大的市场需求吸引了诸多制药公司，但随后它们栽进了一个个“大坑”。进入21世纪以来，已经有超过320项临床试验宣告失败，许多极具潜力的药物纷纷折戟。多家制药业巨头——礼来、阿斯利康、辉瑞、强生、罗氏等多个阿尔茨海默症新药项目大多倒在了三期临床。据统计，阿尔茨海默症药物的研发成功率只有0.4%，已经有超6000亿美元“打水漂”。相比之下，癌症药物的研发成功率是19%。

　　那么，为什么阿尔茨海默症的药物研发如此困难？简单来说，因为病因不明。这很容易理解，找不到致病的原因就没办法对症下药。

　　但是话又说回来，不知道病因怎么研发药物？阿尔茨海默症领域有一个假说，叫淀粉样蛋白假说。科学家通过解剖患者的大脑，发现他们大脑里除了显而易见的神经元损伤外，还出现了一种奇怪的变化。一种类似淀粉样的斑块沉积在病变的脑组织和神经元周围，病程越久，累积越多。这种物质被称为β淀粉样蛋白，具有明显的神经毒性，导致神经元死亡，造成越来越多的精神活动被扼杀。

　　那么研究人员只要制造出能解决β淀粉样蛋白的药物不就可以了？很多科学家也是这样想的，这正是阿杜卡玛单抗诞生的原因。阿杜卡玛单抗是一种人类单克隆抗体，它会巧妙地和β淀粉样蛋白结合，激活免疫系统，从而消灭β淀粉样蛋白。

　　这种抗体由瑞士Neurimmune公司研发，来自一些瑞士老年人捐献的免疫细胞。这些捐献者身体健康、思维敏捷，研究人员猜测，他们体内让人思维敏捷的东西，估计也能让阿尔茨海默症患者的记忆力不会丧失。研究人员在老年小白鼠身上进行了测试，发现老鼠大脑内的斑块大大减少。 

　　一家成立于1978年的美国生物科技公司渤健（Biogen）看中了这个抗体，获得了该抗体的授权，并以专利使用费为交换条件，买下了该抗体的开发和商业化权利。渤健于2012年开始将其用于临床试验，早期人体试验数据表明它是安全且耐受性良好的，可以造福患者。

　　但事情没有那么简单，好几款针对β淀粉样蛋白的药物都被临床试验证明无效。其中礼来公司2008年开始的一项三期临床试验表明，此类药物加快了受试者的病情。这让礼来的研究人员痛心不已，他们原本做好了药物无效的准备，却没料到竟然加速病情进展。

　　于是科学界开始质疑：是不是因果关系搞错了？β淀粉样蛋白只是阿尔兹海默病的一种症状，是疾病导致的代谢产物，而非致病原因本身？但是没有人知道β淀粉样蛋白是怎么出现的，对于淀粉样蛋白假说，科学家没有办法证实，也无法证伪。

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　　在这种情况下，2015年，渤健公司开始了针对阿杜卡玛单抗的两项三期临床试验。试验设计一模一样，每项试验均涉及1300多名早期阿尔茨海默症患者，或者轻度认知障碍患者（很可能会导致阿尔茨海默症）。试验结果让人困惑，其中一组试验中高剂量用药的患者认知能力有显著改善（23%），而另一组却没有明显疗效。

　　2019年3月，根据美国独立数据监督委员会的建议，这两个临床试验终止了，再做下去也没有什么意义。

　　之后，渤健公司重新分析了实验数据，认为只要提高剂量，阿杜卡玛单抗就能有效治疗阿尔茨海默症，包括显著缓延认知能力下降。 

　　这样一来，阿杜卡玛单抗又起死回生了。

“自砸金字招牌”

　　2020年11月，根据新药批准的标准，FDA组建了一个外部专家咨询委员会来评估药物的有效性证据。一般来说，FDA通常都会同意这个委员会的意见。结果，委员会的11票中有10票不认为有足够的证据证明阿杜卡玛单抗对治疗有效，还有1票投了不确定。 

　　即便如此，FDA依然宣布阿杜卡玛单抗获准上市，认为该药对阿尔茨海默症患者的获益超过了该药的风险。这一批准引起了轩然大波，遭到了无数的质疑和批评。专家委员会里的4名科学家陆续辞职，其中哈佛医学院和布莱根妇女医院的医学教授艾伦·克塞尔海姆（Aaron Kesselheim）博士说：“这可能是FDA做出的最糟糕的批准决定。”

　　除了药物有效性试验证据不足之外，在临床试验的高剂量组里，大约30%的受试者出现脑水肿，这会影响大脑功能。阿杜卡玛单抗每月静脉注射给药，每人每年的费用是5.6万美元。此外，患者进行诊断测试，以及定期接受MRI扫描（以监测可能出现的的脑水肿）的费用也要数万美元。美国目前有超过600万阿尔茨海默症患者，如果每年有1%的人用药，渤健公司每年也会有30多亿美元的销售额。

　　FDA自己也知道证据不明确，所以还为这款药物提了一个新的要求，叫“上市后试验”。意思是药物上市后，在规定年限内如果企业不能证明该药物有效的话，FDA会收回上市批准。从某种角度来说，这更像是4期临床研究。但是FDA做这个决定的时候，并没有和顾问委员会进行沟通。

　　对此渤健公司表示，阿杜卡玛单抗的验证性试验可能需要9年时间才能完成。这意味着，即便日后撤回了这个药物，渤健公司依然可以靠此药挣到数百亿美元。

　　阿杜卡玛单抗被人诟病的一点还在于，FDA修改了其获批终点，以达到“替代终点”而获得了批准。所谓替代终点，以文中这个例子来说，以往研发阿尔茨海默症新药的公司都以改善患者的认知能力为终点，而替代终点则改为患者大脑内淀粉样蛋白沉积减少。但问题在于，之前几乎所有的抗淀粉样蛋白抗体都能减少患者大脑内的淀粉样蛋白，却并不能改善患者的认知能力。

　　近年来，在制药业及其资助的患者群体的持续压力下，FDA逐渐降低了药物批准所需的有效性和安全性标准，现在很多新药是根据所谓的“替代终点”获得批准的。除了阿尔茨海默症新药之外，FDA新批的药物里有的能提高肌营养不良蛋白的水平，却治不好肌营养不良患儿；有的能增加血红蛋白水平，却不能改善镰刀型血细胞贫血病。

　　FDA的这些举动被业内人士称为“自砸金字招牌”。以往，FDA严谨的审查过程为全球药物评估设定了标准，它批准的药物被患者医生默认为足够安全和有效。当阿杜卡玛单抗获批时，很多人认为FDA的声誉到达新低，是迄今为止FDA偏离其高标准的最糟糕的例子。

　　在各界压力下，阿杜卡玛单抗修改了其使用范围，因为它的临床试验仅针对患有早期阿尔茨海默症或轻度认知障碍的患者，并不能证明它能治疗全体阿尔茨海默症患者。这样一来，该药物在美国的使用人群从超过600万降低到100万～200万。

　　不过也有人支持这种药物。患者权益倡导者和一些医生认为，只要能减缓疾病的进展速度，药物就值得获批，他们也愿意接受药物带来的不确定性。美国非盈利组织阿尔茨海默症协会首席科学家玛丽亚·卡利罗（Maria Carrillo）表示：“历史已经向我们表明，第一种新类别药物的批准会给相关领域注入活力。”

　　还有支持者认为，批准阿杜卡玛单抗表明了FDA对新药的态度。毕竟目前阿尔茨海默症领域的新药研发基本全军覆没，非常打击药企的积极性，一些药企已彻底放弃这方面的研究。而随着全球老年化越来越严重，对阿尔茨海默症新药的需求又非常迫切。

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　　但是反对的声音依然越来越多，要求对阿杜卡玛单抗的批准进行调查的呼声也越来越高。之前有媒体和专家表示，FDA的评审员与渤健公司之间进行了极不寻常的接触。据悉，2019年5月，渤健公司的高级官员和FDA神经科学办公室负责人比利·邓恩（Billy Dunn）在费城的一次会议上举行了一次非正式会议，而邓恩正是FDA负责阿尔茨海默症药物评审的首席评审员。

　　今年7月9日，FDA代理局长珍妮特·伍德科克（Janet Woodcock）要求FDA的上级部门美国卫生与公共服务部，对FDA对阿杜卡玛单抗的评审过程进行调查。

　　目前，该调查正在进行中。阿杜卡玛单抗的命运将会如何，阿尔茨海默症新药研发会否出现新的转折，大家翘首以待。