多数吸烟者不患肺癌，答案真的只是运气吗？

　　癌症来自DNA不断积累错误，使细胞加速生长，并忽略原本会命令受损细胞死亡的信号。烟草烟雾和阳光等环境暴露决定损伤数量，遗传变异也会影响突变积累。然而，处于相似环境的人并不会承担相同风险，多数吸烟者不会患肺癌，也有从不吸烟者患病。

　　在人群中直接证明遗传背景的作用很困难，因为生活方式、环境和暴露史彼此混杂。剑桥大学、爱丁堡大学及欧美合作团队于是建立可控制环境的实验。他们培育4种对肝癌易感程度不同的小鼠，遗传多样性与人类群体大致相当，并在全部小鼠出生15天时给予同一剂量的肝脏致癌物二乙基亚硝胺。

　　二乙基亚硝胺存在于烟草烟雾和部分加工 食品，会损伤肝细胞DNA并引发启动肿瘤的突变。相同年龄、剂量和饲养条件排除了人类研究中的主要环境差异。团队随后测序近600个肿瘤的基因组，分析基因活动，并检查未处理小鼠的自发肿瘤，重建每个肿瘤从最初驱动突变开始的演化路线。

　　所有品系的癌症几乎都会获得激活MAPK通路的驱动突变。MAPK是一套多步骤分子信号，控制细胞生长与分化，在多种癌症中发挥关键作用。终点虽然相似，具体取得哪一种驱动突变，却受小鼠遗传背景影响。

　　不同驱动突变还会改变其他癌症相关通路的活动，并影响全基因组复制的概率。全基因组复制会使整套染色体加倍，是肿瘤演化中的重大事件。结果说明，癌症并非完全随机。不同个体可能抵达相近的恶性状态，但到达终点的路径由继承的基因背景塑造。

　　这一发现可能影响筛查和精准医疗。如果遗传背景同时决定患癌风险和肿瘤演化轨迹，预防与筛查就需要更重视遗传差异和人口多样性。用于一种人群的风险模型，未必能同样准确地应用于另一种人群。

　　DNA损伤型癌症治疗也可能受到背景基因影响。相同药物造成相似损伤，不同患者的肿瘤却可能选择不同修复、逃逸或继续演化路线，因此诊断和用药需要更个体化。这些结果来自动物实验，仍须在人类中验证，但它首次在受控条件下直接显示，遗传背景能够同时改变突变过程和癌症发展的分子道路。

（示意图）