人类开始“手搓生命” 科学家拼出会吃会繁殖细胞

　　一团由脂质、DNA 和蛋白质组成的微小液滴，在显微镜下逐渐长大、复制遗传物质，随后从中间收缩，分裂成两个子细胞。

　　这不是天然细胞，而是一个完全由已知化学成分组成的类细胞系统，且能够执行一个完整的细胞周期。明尼苏达大学合成生物学家 Kate Adamala 领导了这项研究，并将其命名为“SpudCell”（土豆细胞）。

　　团队成员原本想用 Adamala 的名字命名，但她不愿接受。“叫什么都行，只要不是我的名字，哪怕叫土豆（Spud）也可以。”于是，SpudCell 这个名字就定下来了。

　　Adamala 团队给出的阶段性答案是：可以，但距离真正的生命还很远。

　　该系统包含 36 种纯化酶、一个分布在 9 个独立 DNA 分子上的 90,000 碱基对基因组，以及一个脂质膜。SpudCell 能够生长、复制其基因组、分裂，并在多个世代中经历选择和竞争。

　　不同于以往通过不断精简活细胞来研究最小细胞的工作，SpudCell 是完全利用单独纯化的非生命组分“自下而上”（bottom-up）构建而成的。这是此类系统首次展示出完整的细胞周期。

　　研究尚未经过同行评议。但在多位业内人士看来，将这些此前分散实现的功能整合进同一系统，已经是合成细胞研究的重要节点。

　　诺贝尔生理学或医学奖得主、芝加哥大学生命起源研究者 Jack Szostak 称其为“令人印象深刻的一步”。他表示，自己不知道还有哪个利用生物组分搭建人工细胞的项目推进到了这一程度。

　　J. Craig Venter 研究所研究员 John Glass 的评价更高。他认为，将 DNA 复制、脂质体进食和膜分裂等系统组合起来，是一项惊人的技术成就，未来可能成为合成细胞领域乃至生物学的分水岭事件。

　　过去的合成细胞主要以天然生命为底盘。

　　以 J. Craig Venter 研究所的 JCVI-syn3.0 为代表，“自上而下”路线从天然细菌出发，不断删除非必要基因。2016 年问世的 JCVI-syn3.0 拥有约 53.1 万碱基对和 473 个基因，是当时基因组最小的可自主复制细胞。但它的细胞膜、核糖体和大量分子机器仍继承自天然生命，最初甚至有 149 个基因功能未知。

　　SpudCell 则是将经过纯化、成分和浓度已知的分子逐一装入脂质体。

　　它的外壳是一层脂质膜，内部装有约 9 万碱基对的人工基因组，分布在 7 个 DNA 分子上。SpudCell 使用 PURE 系统进行蛋白质表达。PURE 是一种成分明确的混合物，包含 36 种来自大肠杆菌的纯化酶，包括核糖体。与之前使用粗细菌细胞提取物的方法不同，PURE 中的每种成分及其浓度都是已知的，这意味着研究人员可以精确追踪细胞内部发生的反应。

　　由于 SpudCell 的基因组很小，因此它没有完整的代谢网络，不能把简单的原料加工成维持生命所需的脂质、蛋白质和能量，也不能制造自己的核糖体。

　　研究人员为此设计了“投喂”机制。他们将糖、脂质、酶、核糖体和小分子封装在更小的脂质体中，形成一个个“补给包”。SpudCell 依据自身 DNA 合成膜蛋白 α-溶血素，经过化学修饰后，这种蛋白可以与补给脂质体表面的对应分子结合，促使两层膜融合。补给物进入细胞，新增脂质则扩充细胞膜，SpudCell 由此完成进食和生长。

　　细胞分裂是整个系统最难完成的一环。

　　天然细胞通常依靠由多种蛋白质组成的细胞骨架定位染色体、重塑细胞膜，并把遗传物质分配给两个子细胞。这一直是合成细胞研究的瓶颈。

　　Adamala 团队绕过了对细胞骨架的需求。他们借鉴此前的膜物理研究，让 SpudCell 制造一种能够聚集在膜表面的蛋白质。蛋白质不断拥挤，使局部膜发生弯曲并积累机械应力，最终使细胞膜分裂。

　　慕尼黑工业大学系统化学家 Job Boekhoven 认为，这项研究漂亮地展示了这种分裂机制。更重要的是，研究人员让进食、DNA 复制和膜分裂等需要不同化学条件的模块，在同一个脂质体中连续运转。

　图 | 荧光显微镜显示合成细胞正在经历细胞分裂：伸长、收缩，并分离成两个子细胞

　　既然 SpudCell 可以生长和分裂，那它能否通过进化迈向生命呢？

　　为此，研究人员引入了一种基因改变，SpudCell 会产生更多的融合蛋白，从而使细胞生长速度更快，分裂加快。五代之后，生长速度更快的突变株在竞争中胜过了原始株。在营养匮乏的情况下，这种优势进一步增强，这表明选择和竞争机制在完全合成的化学系统中也发挥着作用。

　　对 Adamala 来说，这项研究证明了合成细胞可以呈现类似活细胞的基本行为，但二者的能力仍相去甚远。

　　在 30℃ 条件下，SpudCell 约每 12 小时完成一代，速度远慢于大肠杆菌；它必须定期接收供体脂质体，无法制造自身的核糖体、维持完整的蛋白质合成系统，也不能自主调控代谢或清除废物。由于缺少精确的基因组分配机制，它在分裂时还经常向子细胞传递错误数量的 DNA。因此，现有体系通常只能维持 5 至 10 代，随后便会停止运行。

　　亚利桑那州立大学的一位进化生物学家 Michael Lynch 称其为“合成生物学的一项杰作”。然而，他也告诫人们不要过分夸大这种细胞，因为它目前还无法自我维持。

　　除了实验本身，SpudCell 的发布方式也在学术界引起讨论。

　　据 Adamala 透露，这篇长达约 190 页的论文此前曾被 Cell 拒稿，一名审稿人认为 SpudCell 不是真正的生物学。随后，团队在将手稿上传至预印本平台前，便以禁发形式提供给多家媒体。

　　“这是一种不寻常的做事方式。”海德堡大学合成生物学家 Kerstin Göpfrich 评论道。Boekhoven 虽然高度肯定技术路线，也强调论文中的核心主张仍需经过同行评议。

　　在分享最新研究成果的同时，Adamala 和其他研究人员宣布成立一家名为 Biotic 的非营利组织，旨在向世界各地的研究人员开放他们的合成生物学工具。该团队将公开他们的数据和方法，以便合成生物学家能够开始构建和改进他们的细胞模型。

　　到目前为止，该组织拥有大约 1,000 万美元的种子资金，并将在 9 月份将其大部分作为研究资助发放。他们希望，这项研究成果在未来几十年内能够用于制造无需化石燃料的塑料、化肥或药物等。