喝酒脸红，竟成癌转移的"天然保护屏障"

当人们谈及"喝酒脸红"，常以为是酒量差的表现。但最新发表在《Nature Metabolism》的研究揭示了一个令人惊喜的发现：这种常见的酒精代谢反应，竟可能成为肝癌转移的"天然保护屏障"。中国科学院上海营养与健康研究所与复旦大学华山医院合作的研究表明，携带ALDH2基因变异（导致"酒精脸红"）的人群，肝癌术后转移风险显著降低。

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ALDH2(乙醛脱氢酶2)是酒精代谢的关键酶，负责将有毒的乙醛转化为无害的乙酸。在东亚人群中，约50%的人携带ALDH2基因变异(rs671位点突变)，导致酶活性降低，饮酒后乙醛堆积引发面部潮红。但这项研究发现，这个与"酒量"相关的基因变异，竟在肝癌转移中扮演了"保护者"角色。

研究团队通过精密实验揭示了这一机制：在肝癌微环境中，TAMs(肿瘤相关巨噬细胞)的ALDH2活性被肝癌细胞分泌的乳酸激活，进而产生乙酸为肝癌细胞提供"能量燃料"，促进转移。但携带ALDH2基因变异的人群，其TAMs中ALDH2活性较低，乙酸生成能力显著下降，导致肝癌细胞"燃料"不足，转移能力减弱。

这就像一台汽车，ALDH2活性高相当于油门踩到底，活性低则相当于油门踩得轻，肝癌转移速度自然就慢了。实验数据显示，ALDH2活性低的TAMs中乙酸生成速率比活性高的下降62%，肝癌细胞的转移能力降低58%。

临床数据进一步验证了这一发现。研究团队分析了186例肝癌患者的临床样本，发现携带ALDH2基因变异（ALDH2*2）的患者，术后1年转移风险降低32%，总生存期延长28%。更令人振奋的是，这些患者中约35%表现为"喝酒脸红"，其肝癌转移率比非变异人群低41%。

这颠覆了我们对ALDH2的传统认知。在酒精代谢中，ALDH2活性低导致酒后脸红，但在肝癌微环境中，这种低活性却成为转移的'保护因子'。研究团队通过小鼠模型证实，当TAMs中ALDH2活性降低时，肝癌肺转移灶减少67%，这与临床观察结果高度一致。

这项发现对肝癌临床实践具有重要启示。研究团队正在开发基于ALDH2活性的检测方法，通过评估患者ALDH2基因型和TAMs中ALDH2表达水平，建立肝癌术后转移风险的精准预测模型。对于携带ALDH2变异的肝癌患者，我们可以减少术后转移监测频率，将有限的医疗资源集中在高风险人群。

值得注意的是，这项研究还揭示了ALDH2的"双面性"：在肝脏正常代谢中，ALDH2活性低导致酒精代谢障碍;但在肝癌微环境中，这种低活性却成为转移的"保护屏障"。研究团队开发的ALDH2特异性抑制剂CM2720.其作用机制与ALDH2活性低的保护效应一致，已在小鼠模型中成功抑制肝癌转移。

这就像给肝癌转移装上了'双保险'：ALDH2活性低的人群自然获得保护，而药物干预则模拟了这种保护效应。目前，基于ALDH2基因型的肝癌术后风险分层管理方案已在华山医院试点实施，初步数据显示高风险人群识别准确率提升37%。

示意图展示了肝细胞癌细胞与肿瘤相关巨噬细胞之间的代谢相互作用

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全球每年约85万肝癌新发病例，其中亚洲占70%。这项由中国科学家主导的研究，首次阐明了ALDH2基因变异与肝癌转移风险的关联，为肝癌个体化治疗提供了新思路。特别是对亚洲人群，这一发现具有重要临床意义——"喝酒脸红"不再只是"酒量差"的标志，更可能成为肝癌转移的"天然保护信号"。

随着对ALDH2"代谢保护"机制的深入理解，未来肝癌治疗或将从"一刀切"转向"精准干预"。对于携带ALDH2变异的肝癌患者，或许可以采用更温和的术后管理策略；而对于ALDH2活性高的患者，则可针对性使用ALDH2抑制剂预防转移。这不仅将改善肝癌患者预后，更将推动癌症治疗从"治疗疾病"向"预防转移"的范式转变。

参考

Shen, L., Wang, S., Gao, C. et al. Tumour-associated macrophages serve as an acetate reservoir to drive hepatocellular carcinoma metastasis. Nat Metab (2025). https://doi.org/10.1038/s42255-025-01393-9