为什么有些重度吸烟者，不得肺癌？

为什么有些人吸了一辈子烟，却从没得肺癌，而另一些人只吸了一点点就患病了？肺癌作为导致癌症死亡的主要原因，与吸烟密切相关。香烟中的化学致癌物，比如多环芳烃（PAHs），会损害我们的DNA，导致癌症突变。那么有些终身吸烟者从未患上肺癌，这背后的原因是什么？

爱因斯坦医学院发表在 Nat Gene 期刊上的一项研究通过单细胞全基因组测序技术，对33名不同年龄和吸烟史的受试者（从11岁到86岁，吸烟量从不吸烟到116包年）的肺部近端支气管基底细胞（PBBCs）进行了深入分析。PBBCs被认为是鳞状细胞癌的主要候选祖细胞。每天吸的包数 × 吸烟的年数 = 包年数

研究发现，即使是从不吸烟的人，其肺部细胞中的单核苷酸变异（SNVs）和小型插入/缺失（INDELs）也会随着年龄的增长而增加。在11岁的年轻人中，每个细胞的SNVs中位数约为464个，而86岁的老年人则达到2739个。这大致相当于每年每个肺部细胞会增加约28个突变。INDELs的累积趋势与年龄增长也有相似之处，每年约增加2个。这意味着，随着我们变老，即使不吸烟，我们的肺部细胞也会自然地累积突变。

吸烟者肺部细胞的突变累积速度则更为惊人。研究显示，吸烟者的肺部细胞每年平均增加约91个SNVs，比不吸烟者每年多出63个。这明确证实了吸烟会显著加速肺部细胞的突变累积。

当研究人员将突变频率与吸烟量（包年）进行对比时，发现突变数量的增加并非一直线性增长。在吸烟量达到大约23包年后，肺部细胞中的突变频率就不再显著增加了，而是达到了一个平台期。这意味着，重度吸烟者（超过60包年）的突变频率并不比中度吸烟者（20.1-60包年）更高。

这个平台期现象非常引人深思。仅仅是突变积累的多少，可能并不能完全解释肺癌风险随吸烟量增加而上升的规律。研究人员认为，这指向个体存在突变规避的内在机制，即某些人对突变诱导有更强的抵抗力。这种抵抗力来源于更精确或更强大的DNA修复能力，或是对烟草中致突变化合物更有效的解毒能力。

有意思的是，研究还发现，即使戒烟了，肺部细胞中已有的突变频率也没有统计学上的显著下降。与非功能性基因组相比，功能性基因组（如转录基因和开放染色质区域）中的突变累积速度更慢，这可能是因为功能性区域受到更强的基因组监测和更有效的DNA修复。

尽管在大多数细胞中，研究并未观察到肺癌驱动基因突变的显著富集，但在一个特殊的受试者中，情况却完全不同。这位81岁的轻度吸烟者被诊断出新发癌症。其所有6个肺部细胞都表现出极高的突变数量（每个细胞超过12437个SNVs）。这强烈暗示，这些细胞可能来源于一个单一的、具有癌前特征的克隆，它们由于癌症驱动基因的突变而获得了生长优势。

研究发现有两位吸烟者携带了AKR1C2基因的多态性，这个基因对于解毒烟草中的PAHs至关重要。携带这种变异的个体，其吸烟诱导的SBS4特征比例增加了两倍多。这提示，AKR1C2基因的变异可能损害了这些个体对烟草烟雾的解毒能力，从而增加了他们对吸烟诱变性的敏感度。

这项研究证实了吸烟通过增加肺部细胞的体细胞突变频率来增加肺癌风险的模型。研究结果为“为什么有些吸烟者从未患肺癌”提供了一个可能的解释：重度吸烟者中突变频率的平台期强烈暗示，可能存在内在因素来减弱肺癌风险，例如通过提高DNA修复的准确性或优化烟草烟雾的解毒能力来减少DNA损伤。

参考文献：Single-cell analysis of somatic mutations in human bronchial epithelial cells in relation to aging and smoking