《细胞》：运动抗衰老的核心密码解开了

运动是一种高效、低成本的促进健康与抗衰干预策略。然而，其深层分子机制尚未完全阐明。当下，该领域还存在一些核心科学问题亟待解答，例如不同运动模式对机体健康的增益效应有何差异？长期运动如何系统性重塑多器官稳态？解析这些关键问题，不仅将揭示运动益寿的分子基础，更将为抗衰药物研发及精准健康干预策略奠定理论基础。

2025年6月25日，中国科学院动物研究所刘光慧研究员、曲静研究员联合国家生物信息中心张维绮研究员、中国科学院动物研究所宋默识研究员及首都医科大学宣武医院王思研究员团队合作在 《细胞》（Cell） 杂志上发表论文。研究首次系统解析了人体对急性单次运动与长期规律运动的分子-细胞动态响应谱，揭示肾脏是运动效应的关键应答器官——其内源代谢物甜菜碱（betaine）作为衰老延缓的核心分子信使，可协同阻遏炎症并缓解多器官衰老进程。此外，新研究还开创了基于"运动模拟药物"实现系统性抗衰干预的全新策略。

此前，研究团队系统刻画了年轻及年老小鼠14种器官组织对长期有氧运动的细胞分子响应特征，在时空尺度上解析了器官间协同响应的动态网络，精准阐明了运动延缓机体衰老的整合机制，为理解运动系统性延缓衰老提供了新视角。这一发现为后续深入解析运动对人类健康的复杂效应及开发靶向干预策略奠定了前期基础。

新研究中，研究团队招募了13名健康男性志愿者，开展了设计严格的自身对照试验。试验分为三个阶段：第一阶段为45天的“静息”基线期，利用严格标准化流程控制运动变量及饮食/睡眠等混杂因素；第二阶段为一次性40分钟5公里跑步的急性运动期；第三阶段为25天的长期规律运动期，从隔天一次逐渐过渡到每天一次的5公里跑步。

研究人员通过采集志愿者在不同时间阶段的血液和粪便样本，并结合健康体检数据，运用多组学分析手段构建了多模态数据耦合分析框架。借助这一框架，研究人员系统解析了单次急性运动与长期规律运动后的生理适应表现与机制。

根据分析结果，研究首次解析了急性与长期运动的分子分界：急性运动激发“生存应激型”代谢风暴与氧化损伤，而长期运动则驱动健康导向的代谢-免疫稳态重塑。此外，长期运动能同步重塑肠道菌群结构，抑制病原共生菌丰度，协同调控机体能量代谢。

长期运动从三方面延缓了T细胞衰老：增强外周免疫细胞基因组与表观遗传稳定性；激活NRF2通路抑制炎症因子及免疫抑制受体表达；促进T细胞存活、增殖与分化能力。机制研究表明，转录因子ETS1在运动促进T细胞年轻化中发挥核心调控作用。

在小鼠运动模型基础上，研究发现长期运动可显著上调肾脏甜菜碱水平。甜菜碱的合成依赖线粒体胆碱的两步氧化代谢，胆碱脱氢酶（CHDH）作为关键限速酶，在运动小鼠肾脏中诱导表达，可能是内源性甜菜碱生成的关键调控节点。

▲长期运动提升小鼠肾脏髓质CHDH表达量，对照组（左）；运动组（右）（图片来源：研究团队提供）

基于上述发现，研究进一步探索了甜菜碱的作用，结果发现使用甜菜碱足够精准模拟长期运动的益处。体外实验表明，以运动诱导剂量的甜菜碱处理，可显著改善多种人类二倍体细胞的衰老表型。老年小鼠口服干预实验表明，甜菜碱能帮助延长健康寿命并显著改善代谢能力、肾功能、运动协调性等指标。病理组织学与单细胞转录组的整合分析，进一步证实甜菜碱具有延缓多器官衰老的功效，尤以肾脏与骨骼肌为著。

化学生物学研究揭示，天然免疫激酶TBK1是甜菜碱的直接作用靶点。甜菜碱特异性结合TBK1并抑制其激酶活性，进而阻断下游IRF3/NF-κB信号通路激活，抑制促炎因子表达。在感染性炎症及自然衰老的模型中，口服甜菜碱显著降低多组织TBK1磷酸化水平，有效减少免疫细胞浸润并抑制促炎因子释放。

▲口服甜菜碱有效增加年老小鼠皮肤表皮基底层厚度，对照组（左）；干预组（右）（图片来源：研究团队提供）

这些发现为“运动即良药”提供了跨尺度、跨物种、多层级的科学证据，为开展主动健康干预衰老研究提供了重要的理论支持。

▲运动健康效益及其分子机制（图片来源：研究团队提供）

在转化应用层面，甜菜碱被确立为首个机制明确的内源性“运动模拟物”。其低剂量有效性和良好的安全性，为无法耐受长期高强度运动的老年群体提供了一种潜在的抗衰替代策略。同时，研究为基于代谢重编程的衰老干预开辟了新的路径。

总体而言，该研究系统性地剖析了运动重塑人体生理、延缓衰老的关键分子枢纽。“运动模拟物”甜菜碱不仅能精准模拟运动的抗炎与衰老保护效应，还能规避运动相关损伤风险，为老年群体开辟新型健康增益策略。尽管仍有一些关键科学问题亟待攻克，但这些发现已深化对运动健康益处的认知，开拓了科学抗衰的新路径，为推进健康老龄化研究提供了重要的科学依据。

中国科学院动物研究所刘光慧研究员、曲静研究员、宋默识研究员，国家生物信息中心张维绮研究员，首都医科大学宣武医院王思研究员为论文的共同通讯作者。

原始论文：

[1] Systematic profiling reveals betaine as an exercise mimetic for geroprotection. Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.001