颠覆！父亲染色体决定孩子性别被打破

还记得在中学课堂上，生物老师曾语重心长地告诉我们：胎儿的性别早在受精那一刻就已“命中注定”——全凭父方精子所携带的是X染色体还是Y染色体。X决定为女性，Y决定为男性。这条“性别铁律”简单明了，牢牢刻印在无数人的生物学记忆中。

可谁曾想，这看似板上钉钉的生物学定律，竟也有被“推翻”的一天？日前，来自日本的研究团队发表于Nature上的一项研究[1]就狠狠颠覆了我们的常识：在孕期缺铁的小鼠中，部分本应发育为雄性的胚胎，竟发育出卵巢结构，最终表现出雌性表型。这一发现不仅挑战了我们对“性别决定论”的传统认知，也引发了一个重要而现实的问题：缺铁真的会影响性别发育？

决定“男孩命运”的启动键

说到“缺铁”，很多人首先想到的是头晕、乏力、脸色苍白这些“气血不足”的表现，但这里还有一个常见但容易被忽视的问题——孕妇贫血。根据世界卫生组织（WHO）数据，铁缺乏是全球最常见的营养缺乏性疾病之一，发生率可高达80%。在缺铁人群中，约有三分之一最终会发展为缺铁性贫血[2]。

尤其在妊娠期间，女性的铁需求几乎达到了人生巅峰。胎儿和胎盘的发育需要大量铁，几乎占据了整个孕期总需铁量的七成。此外，母体血容量的扩张、血红蛋白的稀释效应以及分娩时的失血，也进一步加剧了铁的流失。但令人担忧的是，日常饮食中铁的实际吸收量远远无法满足这种激增的需求，导致“入不敷出”的情况频频发生。WHO的另一项数据显示，全球约有35.5%的孕妇在孕期受到缺铁影响[3]。

而近年来的研究正在逐步揭示，缺铁的影响远不止让孕妇等群体“脸色差”“没精神”这么简单。Nature这项研究更是指明，在胚胎发育的关键阶段，铁元素甚至可能影响性别的发育方向。

虽说在我们的传统认知中，哺乳动物性别由性染色体决定。但事实上，染色体只是个“基因蓝图”，真正决定性别走向的，是一个关键的开关——Y染色体上的Sry基因。

这个Sry基因只有在胚胎发育到特定窗口期（小鼠中约E10.5-E12.5天）被精确启动，性腺组织才会朝“睾丸”的方向发育，从而开启“男胎程序”；反之，如果Sry启动失败，哪怕胚胎带着Y染色体，也会沿着“卵巢发育”这条路线前行。也就是说，Sry的“沉默”会导致XY染色体胚胎发育出“雌性外貌”。

那么，Sry为何会“沉默”？铁（Fe²⁺）又在其中扮演着什么样的角色？

KDM3A蛋白与铁的“合作”：

开启男孩发育之门

在胚胎发育的奇妙旅程中，有一群重要的“前支持细胞”，它们承担着决定胎儿性别的关键使命——让宝宝成为男孩还是女孩。

通过对这些细胞的基因表达分析，他们发现前支持细胞在铁的摄取和利用上表现得尤为积极。

换言之，前支持细胞通过加强铁的摄取同时减少排出，成功实现了细胞内Fe²⁺的积累。

那么，这些积累的Fe²⁺有什么作用呢？这里登场的关键角色是KDM3A基因，它在前支持细胞中同样表达丰富。KDM3A蛋白是一种依赖Fe²⁺活性的组蛋白去甲基化酶，能够去除Sry基因启动子上的抑制性甲基标记，从而激活Sry的表达。Sry基因一旦被激活，胚胎性腺就会坚定地走向“男孩”的发育路径。

可以说，充足的Fe²⁺为KDM3A蛋白提供了必需的能量，让它能够顺利完成这项至关重要的工作；反之，如果Fe²⁺不足，性别发育的轨迹可能会被意外改写。

这样一来，一个以铁代谢为核心的新型性别决定机制逐渐浮出水面：前支持细胞通过精细调控铁的摄取、生成和排出，实现Fe²⁺在细胞内的富集，确保KDM3A蛋白能够发挥酶活性，进而激活关键的Sry基因，推动雄性发育进程的顺利开展。

在进一步探索铁代谢与性别决定的关系时，研究人员将焦点放在了Tfrc基因上。该基因编码的是转铁蛋白受体TFR1，是细胞摄取铁的重要“入口”，负责将转铁蛋白-铁复合物内吞，从而为细胞提供所需的Fe²⁺。

这一变化表明，一旦TFR1功能缺失，性腺体细胞的铁摄取与富集能力将严重受损，导致铁供应不足。

那么，铁不足会带来怎样的后果？研究人员将目光转向了性别决定过程中的“关键开关”——Sry基因。他们发现，在Tfrc-cKO胚胎中，Sry启动子区域上的H3K9me2修饰水平显著升高，提示这一区域的组蛋白去甲基化过程被抑制。而去除H3K9me2这一抑制性标记，恰恰是激活Sry表达、引导性腺走向雄性发育所必需的步骤。

这与此前的研究发现正好契合：KDM3A是一种依赖Fe²⁺发挥功能的组蛋白去甲基化酶，专门负责清除包括Sry启动子在内的H3K9me2标记。当Fe²⁺供应充足时，KDM3A得以“满血”运行，顺利完成Sry的激活；但一旦铁供应受限，酶的活性就会下降，Sry“沉默”，性别的命运也可能随之偏转。

这些分子层面的变化，最终反映在个体发育上。

铁供应“断档”如何让性别逆转

这一系列结果表明，铁缺乏通过影响组蛋白去甲基化状态，干扰了Sry的激活，从而诱发性别逆转。

“铁”打的命运？

母体缺铁能逆转胎儿性别

这提示，即便不直接作用于胚胎，仅通过母体在性别决定期间的急性缺铁，也足以在一定比例上改变胎儿的性别发育轨迹。

也就是说，铁缺乏并未“摧毁”性腺，而是精准打击了性别决定的“起点”——Sry表达的激活过程。

然而，当这种“营养胁迫”叠加至一个对组蛋白H3K9去甲基化能力较为敏感的遗传背景上时，结果就发生了改变。

这一系列结果进一步印证：母体铁缺乏可通过干扰Fe²⁺依赖的KDM3A活性，抑制Sry的表观遗传激活过程，进而诱发胎儿的性别逆转，而遗传背景的敏感性则可能加剧这一风险。

总的来说，这项研究不仅挑战了“Y染色体决定男性”这一传统教科书式认知，更首次构建出一条从“铁代谢状态”到“表观遗传调控”再到“性别决定”之间的直接生物学通路。它深刻揭示了一个新兴的概念：营养代谢状态，尤其是铁的可用性，可能通过调控关键发育基因的表观遗传状态，从根本上塑造胚胎命运。这不仅为性别分化研究提供了全新视角，也提示临床上对孕期铁状态管理的潜在重要性。

看来，铁可远不只是补血的“小角色”那么简单，它竟然还是胚胎性别发育过程中的“关键道具”。（读完文章还是十分震惊，心情难以平复）

仍需指出的是，这项研究主要基于动物模型，在人类中的普适性仍需进一步验证。

参考资料：

[1]Okashita, N., Maeda, R., Kuroki, S.et al. Maternal iron deficiency causes male-to-female sex reversal in mouse embryos. Nature (2025).https://doi.org/10.1038/s41586-025-09063-2

[2]World Health Organization. Iron Defciency anaemia: assessment, prevention and control. A guide for programme managers[EB/OL]. [2018-05-01].[3]https://www.who.int/data/gho/data/themes/topics/anaemia_in_women_and_children