一到冬天就抑郁? “季节性抑郁”的原因

季节性情感障碍（简称SAD），也常被称为“悲秋综合症”“冬季抑郁”，主要特征为在秋冬季节抑郁反复发作，到春夏季节则自发缓解。据估计，SAD影响了全世界1%-10%的人口。

通常认为，冬季抑郁可能是秋冬季节白昼长度过短、日照过少所致，这也是为什么强光暴露治疗有助于缓解抑郁症状。然而，日照的减少究竟为何会导致情绪变化，背后的调控机制至今并不完全清楚。

为了进一步理解日照变化影响情绪的机制，更好地应对冬季抑郁，华中科技大学生命科学与技术学院张珞颖教授带领团队围绕人的生物钟基因PERIOD3（PER3）展开了研究，揭示了在遗传因素和短光照的影响下，体内应激激素的表达改变，继而诱发抑郁行为的详细机理。

研究团队在过往的工作中发现，人的生物钟基因PER3有两种天然变体（P415A和H417R）与个体更容易罹患冬季抑郁有关。新研究中，作者分别构建了携带人类野生型PER3和突变型PER3-P415A/H417R的转基因小鼠，并通过控制每天的光照时间模拟不同季节，观察小鼠受到的影响。

结果显示，相比正常的光照（每天12小时光照-12小时黑暗）条件，模拟冬季的短光照（每天4小时光照-20小时黑暗）条件下，PER3突变型组的小鼠出现了更明显的类似抑郁的行为表现。

▲研究结果近期发表在《自然》子刊Nature Metabolism上

有趣的是，运用清晨光暴露疗法，也就是临床上治疗冬季抑郁的常用方法，或使用经典的抗抑郁药氟西汀，都能够显著缓解突变型小鼠的抑郁样表现，进一步表明PER3的这两种变异极有可能是冬季抑郁的致病变异。

研究人员还注意到，突变型小鼠对慢性社交挫败更为敏感，提示PER3-P415A/H417R增强了对应激的敏感性。检查小鼠血液中的应激激素——皮质酮（corticosterone）则显示，在短光照下，突变型小鼠的血浆皮质酮水平明显高于野生型组。

下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）的激活是机体响应应激的重要通路，皮质酮水平的升高意味着肾上腺对垂体释放的促肾上腺皮质激素（ACTH）更敏感，从而合成并释放了更多的皮质酮。研究人员进一步构建了仅在肾上腺（而非全身）表达人类PER3基因的转基因小鼠进行验证，发现仅仅在这一个组织表达PER3-P415A/H417R就能导致冬季抑郁样表型以及血浆皮质酮水平的升高。由此可见，突变型PER3在肾上腺起效导致冬季抑郁。

▲多项行为学实验表明，PER3-P415A/H417R基因导致小鼠出现类似冬季抑郁的行为（图片来源：参考资料[1]）

随后的分子生物学、生物化学实验揭示，突变的PER3蛋白通过稳定皮质酮合成过程中的关键蛋白StAR促进肾上腺合成皮质酮，导致应激激素的过量表达。

但光照时间的长短起了什么作用呢？为了解开其中的谜团，作者比较了小鼠在不同光照下的血浆皮质酮水平，发现作为对照的野生型小鼠在短光照下呈现出皮质酮水平的下调，而突变型小鼠却没有同样的下调，从而使得在短光照下突变型小鼠的皮质酮水平高于对照组。通过一系列药理学及神经生物学手段，作者发现这是因为HPA轴响应光照长度改变，在短光照下ACTH会下调，然而由于PER3-P415A/H417R增强了肾上腺对ACTH的敏感性，即便短光照下ACTH变少，肾上腺仍然合成了大量皮质酮，使得突变型小鼠的皮质酮水平仅在短光照下比对照组高。

后续的实验证明，过量的皮质酮会抑制脑内中缝背核（DRN）内色氨酸羟化酶-2（TPH2）的转录，这个蛋白是5-羟色胺（5-HT）合成途径的关键限速酶，而5-HT在情绪调节中发挥的关键作用众所周知，其减少可能直接导致抑郁情绪的加重。

▲携带PER3变异的个体可能存在5-HT信号的缺陷（图片来源：研究团队提供；作者：曹晨媛）

研究人员发现，TPH2蛋白水平本身会随光照长度而变化，在短光照下会降低，而短光照下突变型小鼠的过量皮质酮又会使TPH2进一步减少，继而增加了抑郁的可能。基于皮质酮在这一过程中的作用，使用糖皮质激素受体拮抗剂，研究人员成功缓解了小鼠的抑郁样行为。

▲PER3基因天然变异导致冬季抑郁的机制示意图（图片来源：研究团队提供）

综合上述结果，研究团队详细阐述了PER3基因天然变异导致冬季抑郁之谜：人的PER3-P415A/H417R通过增加肾上腺中皮质酮合成的关键蛋白StAR的丰度，使肾上腺对ACTH更易感，在模拟冬季的短光照下产生过量皮质酮，抑制脑内DRN中Tph2的表达，从而导致冬季抑郁样表型的产生。

研究负责人张珞颖教授向学术经纬介绍，作为抑郁的一种特殊类型，冬季抑郁在四十年前就已被正式提出，但关于其发生发展的机理并不清楚，这项研究揭示了冬季抑郁的发病机制，为理解情绪的季节性调控机理提供了基础，为光疗和抗抑郁剂氟西汀（具有增强5-HT信号的效应）为何能缓解症状提供了初步的解释。临床研究表明在清晨进行强光暴露的治疗效果最好，目前该团队正在进一步探究光疗发挥作用的机理。

专家点评

薛天教授（中国科学技术大学）：

张珞颖团队的这项研究工作，揭示了季节性情感障碍（SAD）背后可能的分子机制，为理解情绪与季节变化的深层关联提供了全新的生物学视角。SAD，也称“冬季抑郁症”，长期以来被认为与日照时间缩短有关。日照的减少不仅影响生物钟，还改变了体内激素的平衡，导致情绪和行为的波动。尽管光疗法是目前较常用的治疗方法，但情绪变化如何产生、及其背后的调控机制仍未明晰。

在此背景下，张珞颖团队创新性地发现了PER3基因的两个变体（P415A和H417R）在短光周期下显著增加了小鼠的抑郁样行为，揭示出SAD的分子机制。研究构建的PER3变异转基因小鼠在模拟冬季白昼的短光周期（4小时光照-20小时黑暗）下，表现出显著的抑郁样行为，同时血浆皮质酮水平显著升高。值得注意的是，糖皮质激素受体拮抗剂米非司酮可逆转这些抑郁症状，暗示了糖皮质激素在SAD中的关键作用。进一步实验表明，这种现象并非通过交感神经通路，而是直接通过肾上腺促进皮质酮合成，进而抑制中缝背核的Tph2表达，从而触发抑郁样行为。这一发现揭示了基因、光周期、内分泌系统和情绪之间复杂的跨层次调控网络，深化了我们对环境适应和情绪调节的认识。

本研究为理解SAD的机制带来了深远影响，使我们认识到个体在自然季节变化下的适应能力。这一成果不仅为SAD的防治提供了新靶点，更在广义上启示我们，季节性环境因子或许在心理健康、内分泌调控乃至行为适应中扮演重要角色。这一研究为理解光照在调控情绪中的多层次影响提供了新思路，激励未来研究进一步探讨环境与情绪的复杂关系。

胡海岚教授（浙江大学）：

许多情绪障碍，例如抑郁症，其症状多存在季节性波动现象，秋冬的抑郁症状较春夏更严重。既往研究多认为这种情绪变化多与体内激素以及影响情绪的单胺递质水平随光周期变化形成的季节性变化有关，但导致季节性情绪障碍（SAD）发生的分子和环路机制一直没有系统的研究和解读。

继前期通过在家族性睡眠障碍并伴有抑郁量表高分人群中发现了生物钟基因PER3的两个变异P415A/H417R，2024年11月11日，华中科技大学张珞颖团队又在前期的研究基础上深入解析了“P415A/H417R突变能够通过糖皮质激素信号通路诱导冬季抑郁样行为”，这项研究发现携带P415A/H417R的突变动物能够稳定类固醇急性调节蛋白（StAR）, 阻断了短光周期下的肾上腺皮质酮下调，引起小鼠中缝背核色氨酸羟化酶（Tph2）以及下游血清素水平下降，最终诱发了动物抑郁样表型，完成了从遗传因素到激素水平到单胺递质以及动物行为的多脑区和多层面精细分析。

这篇文章深入探讨了SAD的潜在机制，特别是通过PER3基因变体的视角。研究的重要发现在于：首次将SAD的病理机制从传统认知的大脑中心论转向了肾上腺皮质的作用。文章揭示了一个复杂的调节网络：光周期变化→肾上腺对ACTH的敏感性（受PER3变体影响）→皮质酮分泌→血清素合成的调控。这一发现不仅解释了SAD的季节性特征，也为疾病的异质性提供了新的解释框架，对未来个性化治疗策略的制定具有重要意义。

陈晓科教授（斯坦福大学）：

季节性情感障碍（SAD），也叫做“冬季忧郁症”，是一种普遍的情绪障碍，通常在秋冬季节出现抑郁情绪，而在春夏季节有所缓解。随着对SAD及其生物学机制研究的深入，越来越多的研究开始探讨如何将遗传因素与环境因素结合来理解这一复杂的心理健康问题。最近，发表在Nature Metabolism上名为Human PERIOD3 variants lead to winter depression-like behaviours via glucocorticoid signalling的研究揭示了人类周期基因PERIOD3（PER3）中的两个变异（P415A和H417R）如何通过糖皮质激素信号通路导致冬季抑郁样行为。

在这项研究中，研究人员使用了携带PER3基因两种变异（P415A和H417R）的人源化小鼠模型。这些小鼠在短日照的环境下表现出明显的抑郁样行为。这种抑郁情绪与它们体内皮质酮（压力激素）水平的上升密切相关。具体而言，这些变异使小鼠的肾上腺对促肾上腺皮质激素（ACTH）的反应更加敏感，从而导致皮质酮的合成增加。与此同时，这种变异还抑制了色氨酸羟化酶2（Tph2）的表达，而Tph2是合成5-羟色胺的重要酶。5-羟色胺的减少可能直接导致抑郁情绪的加重。此外，研究还发现，糖皮质激素在情绪调节中扮演了复杂的角色。通过使用糖皮质激素受体拮抗剂，研究人员能够成功缓解小鼠的抑郁样行为，这表明糖皮质激素在冬季抑郁症的发病机制中起着关键作用。

这项研究不仅为理解冬季抑郁症的生物学基础提供了新的视角，还强调了基因与环境之间的相互作用。总的来说，这项研究为我们提供了新的认识，显示出遗传因素如何影响情绪和行为，进而影响心理健康。这些发现也为未来的治疗和干预策略提供了新的方向，帮助我们更好地理解和应对冬季抑郁症，改善患者的生活质量。

图片来源：123RF

参考资料：

[1] Gao, Q., Tang, Z., Wang, H. et al. Human PERIOD3 variants lead to winter depression-like behaviours via glucocorticoid signalling. Nat Metab (2024). https://doi.org/10.1038/s42255-024-01163-z