为什么女性更容易患阿尔茨海默病

凯斯西储大学（Case Western Reserve University，CWRU）的研究人员发现，与男性相比，女性脑中某种酶的表达更高，导致一种叫做 tau 的蛋白质积累更多。tau 蛋白会在阿尔茨海默病患者的脑神经细胞内形成有毒蛋白质团块。 

这种酶被称为泛素特异性肽酶11 (USP11)，是与 X 染色体相关的，这意味着它存在于 X 染色体上的基因中，X 染色体是每个细胞中两条性染色体中的一条。

“我们对这一发现感到特别兴奋，因为它为开发新的神经保护药物提供了基础，”凯斯西储大学医学院病理学 Howard T. Karsner 教授 David Kang 说，他是发表在《细胞》（Cell）杂志上的这项研究的共同资深作者，“这项研究也为确定其他 X 染色体相关因素提供了一个框架，这些因素可能会增加女性患 tau 蛋白病的易感性。”

阿尔茨海默病、女性和 tau 蛋白

女性患阿尔茨海默病的概率大约是男性的两倍。这种脆弱性增加背后的机制尚不清楚，但一个可能的解释是，女性大脑中的 tau 蛋白沉积明显更高。  

“当一种特定的 tau 蛋白不再为其神经细胞的功能所需要时，它通常被指定销毁和清除，” Kang 说，“有时这一清除过程被打乱，导致 tau 蛋白在神经细胞内病态聚集。这会导致神经细胞被破坏，导致 tau 蛋白病，其中最著名的是阿尔茨海默病。” 

消除多余 tau 蛋白的过程始于向 tau 蛋白添加一种称为泛素（ubiquitin）的化学标签。tau 蛋白上泛素的存在受到平衡的酶系统的调节，这些酶可以添加或去除泛素标签。

由于这一平衡过程的功能障碍会导致阿尔茨海默病患者 tau 蛋白的异常积累，Kang 和凯斯西储大学的共同资深作者、助理教授 Jung-A Woo 进行了研究，研究为什么会发生这种情况。

具体来说，他们寻找的是控制泛素标签去除的酶系统活性的增加，因为平衡这一侧的过度激活可能导致病理性 tau 蛋白积累。 

Kang 教授说：“我们认为，如果这一点能够被识别出来，那么它就可以为开发新的药物提供基础，从而恢复大脑中 tau 蛋白水平的适当平衡。” 

他们发现，女性大脑中自然表达的 USP11 水平高于男性，而且在女性中 USP11 水平与脑 tau 蛋白病理密切相关，但在男性中没有。

研究人员还发现，当他们从基因上消除一个脑 tau 蛋白病理小鼠模型中的 USP11 时，雌性小鼠优先免受 tau 蛋白病理和认知障碍的影响。雄性也能抵御大脑中的 tau 蛋白病变，但远不及雌性。 

这些结果表明，女性体内 USP11 酶的过度活性导致她们对阿尔茨海默病 tau 病理的易感性增加。然而，作者警告说，动物模型可能不能完全捕捉到在人类中看到的 tau 蛋白病理。 

Kang 说：“就影响而言，好消息是 USP11  是一种酶，而酶传统上可以被药理学抑制。我们希望开发出一种以这种方式起作用的药物，以保护女性免受患阿尔茨海默病的高风险。”