PNAS：保持有适当的压力，对身体有保护作用

随着生活节奏的加快，人们的压力也在变得越来越大。之前的一些研究表明，压力会导致脱发、白发、肥胖等危害。长期压力会导致一系列健康问题，包括心脏病、糖尿病、抑郁和焦虑。不仅如此，压力还会抑制免疫功能，减弱抵御能力，甚至是促进肿瘤生长。

近日，美国凯斯西储大学医学和病理学系教授 Fabio Cominelli 领导的研究团队在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表了题为：Chronic stress induces colonic tertiary lymphoid organ formation and protection against secondary injury through IL-23/IL-22 signaling 的研究论文。

该研究表明，慢性压力对小鼠结肠炎的继发性损伤具有保护作用。这意味着，免疫系统可能会从某种程度的压力中受益。

炎症性肠病（IBD）是一种病因尚未明确的慢性、非特异性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。IBD 高发于18-25岁人群。目前，在东亚国家，IBD 患者人数正在与日俱增。

虽然近几年，科学家们对这种肠道疾病有了更充分的了解，但其明确的发病机制仍难以捉摸。因此，识别环境触发因素和病因对于开发有效预防和治疗的方法至关重要。

目前，心理压力已被确定为炎症性肠病（IBD）的重要风险因素。除此之外，肠系膜三级淋巴器官（TLO）在 IBD 的疾病过程中发挥着重要作用。虽然 TLO 早在几十年前就被认为与 IBD 有关，但其发挥的是保护作用还是致病作用仍存在争议。

TLO 是在出生后形成的，具有密集的 CD4+T 细胞、滤泡树突状细胞和B细胞群，它们是对慢性炎症或损伤做出反应而形成的免疫细胞。虽然 TLO 的形成途径仍是未知的，但科学家们普遍认为 TLO 的形成最终取决于白细胞介素-23（IL-23）介导的趋化因子 CXC配体13 （CXCL13）的上调。但心理压力是否影响 TLO 的形成尚未有定论。

在这项研究中，研究团队研究了克罗恩病（CD）样回肠炎小鼠模型（SAMP）。他们在连续56天对小鼠进行约束性刺激以诱导慢性心理压力后，SAMP 小鼠表现出自发性和持续性的 CD 样回肠炎，但没有出现结肠炎。与对照组小鼠相比，SAMP 小鼠的结肠中类似 TLO 的结构数量明显增加。

此外，压力没有显著增加 SAMP 小鼠小肠或大肠炎症，也没有改变小鼠肠道微生物组的组成。

由于测量微生物组的方法存在固有的缺陷，研究团队随后进行了粪便微生物组移植。他们发现，虽然接受 SAMP 小鼠微生物组的受体小鼠表现出与供体小鼠相同的行为表型，但粪菌移植并没有增加 TLO 的形成。相反，压力增加了细胞因子 IL-23 和 IL-22 的产生，并随后上调了抗菌肽。IL-23 已被认为是 TLO 形成途径的一部分。IL-22 在伤口愈合和组织再生中发挥着保护作用，并具有抗炎和促炎反应。

随后，研究团队敲除了 SAMP 小鼠的 IL-23 受体。他们发现，压力增加了 IL-23 水平，但没有增加 IL-22 的水平，也没有增加 TLO 的形成。当给小鼠给予重组 IL-22 时，这种作用被逆转， TLO 的形成增加。这表明，心理压力通过增加 IL-23 的产生诱导 TLO 的形成。

值得注意的是，在用葡萄糖硫酸钠诱导继发性结肠损伤后，与对照组小鼠相比，承受压力的 SAMP 小鼠的结肠炎在组织学和结肠镜检查中均显著改善。压力的保护作用可以用 IL-22 信号的增加来解释。已知 IL-22 能诱导 AMP 的产生，AMP 是肠腔内微生物的调节因子。

通常情况下，压力与更严重的炎症有关。然而，并不是所有经历压力的患者病情都更严重。因此，这项研究具有转化意义，因为它证明了在一些情况下，压力具有有益的影响。

该论文的通讯作者 Fabio Cominelli 教授表示，持续六周的慢性压力对预防“二次伤害”（继发性肠炎）是有益的。我们发现，它能刺激免疫系统，从而防止肠道炎症；但需要进一步研究的是，这是否会转化为其他疾病或伤害。

总之，该研究表明，慢性心理压力通过 IL-23 信号传导的内在改变诱导结肠 TLO 形成，而不是通过微生物组的影响。此外，慢性压力对结肠炎的继发性损伤具有保护作用，这表明 TLO 可能起到改善粘膜屏障的作用。

最后，Fabio Cominelli 教授表示，我们是否需要压力，这完全取决于对压力的定义，其实，用“刺激”一词形容更好。因为在生活中，有一点压力是好的，但要以正确的方式来承受它。