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人免疫缺陷病毒(HIV)是艾滋病(AIDS)的病原体。病毒插入宿主细胞的基因组中(整合),在感染细胞中持续复制,在静止期也可复制,使HIV的病毒载量处于高水平。抗逆转录病毒疗法(HAART)可将病毒载量降至检测不到的水平(血HIV-RNA低于50~400拷贝/ml),从而降低病死率。CD4细胞中存在具有潜在复制能力的前病毒,隐源性的病毒复制可在低于检测极限的宿主中出现。所以,静止型CD4细胞成为HIV的病毒库。了解这些病毒库的分子生物学机制,有效地找到、识别、并且攻击这些病毒“避难所”对于研究治疗HIV感染及彻底清除病毒的方法大有裨益,如何彻底清除病毒,达到长期缓解,已成为抗病毒治疗的新课题。但是研究进展缓慢。
近期,一个名叫CD32a的蛋白打破了这个僵局。它虽然处于休眠状态,但存在于被感染后的T细胞表面!3月15号Nature报道,这就像警察指认小偷一般 ,虽然我们不能杀光所有T细胞,但是我们可以通过CD32a蛋白,将被病毒感染但处于休眠期的T细胞从其他真正的“良民”中给揪出来。
96年的时候我们就梦想着绞杀这些隐藏着的细胞,但是我们没办法,因为我们根本找不到它们。文章的通讯作者法国蒙彼利埃大学的病毒学家,Monsef Benkirane说道。
2012年的时候,HIV的研究学者试图通过一个名叫“shock and kill”的疗法来激起藏在“病毒库”中的隐源性病毒,然后让免疫细胞和HIV药物能够攻击它们。
来自加州大学旧金山研究所的一位病毒学家Steven Deeks医学教授,在20世纪90年代后期提出,希望找到新的蛋白质靶点或生物标志用于检测样品中的病毒数量,能够加速HIV治疗的研究 。Deeks教授说道,目前为止,shock and kill项目在病人身上的结果并不显著,也许是用于击打T细胞的药物没能成功地将HIV“病毒库”逼出“原形”。
由于我们很难在体内条件下找到“病毒库”,因此病毒学家们甚至对其完整的基本构造都毫无头绪。通过Benkirane及其研究小组的不懈追求,使我们找到了答案。
研究人员首先用荧光标记的HIV将静止期T细胞暴露在荧光显微镜下,然后通过单细胞测序手段,检测其基因表达差异。发现静止期T细胞的表达CD32a的基因被打开了,而未被感染的细胞几乎找不到它。并且,研究人员还发现,在活跃复制HIV病毒的细胞中,这个蛋白的表达却并不显著。
Figure 1: The gene expression signature of latently HIV-1-infected quiescent CD4 T cells.
利用CD32a特异性抗体,将血液样本中表达CD32a蛋白的细胞拽出来,单独研究发现,果然不出所料,这些细胞正是藏匿了隐源型病毒的T细胞。Benkirane说:你以前绝对不可能做到这样。
美国国家研究院过敏和传染性疾病主席Tony Fauci说道,下一步,我们将对不同性别、种族、年龄、以及感染阶段的患者血液样本进行相同方法的筛查。科学家们还将检验HIV惯常侵染的组织,包括肠道和淋巴结。最终的目标,如果鉴定出CD32a是一个可靠的生物指标,将对其开展靶标药物设计。
Fauci还有些难以置信,出于谨慎(犹豫来自近乎20年的一无所获)他说:“我真的希望这是正确的!”
Figure 3: CD32a identifies CD4 T-cell reservoir harbouring inducible replication-competent HIV-1 in ART-treated participants
CD32a is a marker of a CD4 T-cell HIV reservoir harbouring replication-competent proviruses
【Summary】The persistence of the HIV reservoir in infected individuals is a major obstacle to the development of a cure for HIV. Here, using an in vitro model of HIV-infected quiescent CD4 T cells, we reveal a gene expression signature of 103 upregulated genes that are specific for latently infected cells, including genes for 16 transmembrane proteins. In vitro screening for surface expression in HIV-infected quiescent CD4 T cells shows that the low-affinity receptor for the immunoglobulin G Fc fragment, CD32a, is the most highly induced, with no detectable expression in bystander cells. Notably, productive HIV-1 infection of T-cell-receptor-stimulated CD4 T cells is not associated with CD32a expression, suggesting that a quiescence-dependent mechanism is required for its induction. Using blood samples from HIV-1-positive participants receiving suppressive antiretroviral therapy, we identify a subpopulation of 0.012% of CD4 T cells that express CD32a and host up to three copies of HIV DNA per cell. This CD32a+ reservoir was highly enriched in inducible replication-competent proviruses and can be predominant in some participants. Our discovery that CD32a+ lymphocytes represent the elusive HIV-1 reservoir may lead to insights that will facilitate the specific targeting and elimination of this reservoir.
原文链接:http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature21710.html
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